神药司美格鲁肽在减肥领域已经家喻户晓，也让GLP-1靶点成为明星靶点。

但GLP-1靶点的潜在疗效，远远不止糖尿病和减肥。NASH（非酒精性脂肪肝）已成为GLP-1下一个竞争焦点。

(资料图)

NASH就是大名鼎鼎脂肪肝的下一步

说到NASH可能大家非常陌生，但是说到脂肪肝，想必就非常熟悉了。没错，NASH就是脂肪肝发展的下一步。

脂肪肝已成体检中最为常见的身体异常的信号，而脂肪肝不受控制就可能发展成为NASH，肝纤维化，肝硬化直至肝癌。NASH在过去几十年间都面临着无药可治。

一般我们说的脂肪肝是指非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中最轻的形态，即为肝脏的单纯性脂肪变性(无炎症脂肪沉积)，此种形态下，肝脏细胞与脂肪和平共处。

而NASH（非酒精性脂肪性肝炎）则是NAFLD（非酒精性脂肪肝病）中的严重类型，被定义为5%以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或者不伴纤维化。

通俗讲，此时的肝脏细胞已经与脂肪势不两立，开始互相攻击，脂肪产生大量毒性脂质代谢产物引起肝细胞损伤，而损伤的肝细胞为了清除异己释放细胞因子，又会产生大量炎症因子，刺激新的炎症和损伤，杀敌一千自损八百，而肝细胞在清除异己的过程中发生程序性死亡。

但真正麻烦的还在后面，肝细胞是可以再生的，但是在反复的炎症反应修复中肝细胞再生变得紊乱和无序，伴随着大量无用的纤维结缔组织产生，久而久之，肝脏就会充盈这些结缔组织，形成纤维化，肝硬化，同时反复的肝细胞新生也大大增加了癌变的风险。

NASH已成为全球最迫切的临床未满足需求之一，市场空间巨大。

根据弗若斯特沙利文预测，到2025年治疗NASH药物的市场容量将超过100亿美元，其中2016-2025年复合增长率可达20.19%。

NASH——下一个GLP-1靶点的竞争领域

随着研究者对GLP-1靶点研究的深入，发现GLP-1与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，在 NASH 中能减低肝细胞炎性反应和纤维化。

目前在NASH领域进展最快的也是减肥神药司美格鲁肽。

根据诺和诺德公告，司美格鲁肽在治疗NASH的2期临床中结果积极，在接受最高剂量司美格鲁肽治疗组的患者中，66.7%患者的NASH症状得到消除；在改善患者肝纤维化方面，在接受最高剂量司美格鲁肽治疗的患者中，有5.8%患者肝纤维化出现进展（安慰剂组为21.4%）。 目前在中国已启动司美格鲁肽用于NASH的3期国际多中心临床试验。

当然，在NASH领域也吸引了其他竞争者，作为在糖尿病和减肥领域相对落后的默沙东就另辟蹊径，选择NASH作为适应症开展竞争。

今日，默沙东宣布其GLP-1R/GCGR双靶点激动剂Efinopegdutide最近被FDA授予快速通道资格，用于治疗NASH。值得注意的是，相同靶点在NASH上临床的还有阿斯利康的Cotadutide和勃林格殷格翰的BI456906。

而默沙东在宣布Efinopegdutide被FDA授予快速通道资格的同时，也宣布将在6月21-24日举办的EASL会议上报告Efinopegdutide治疗NAFLD的2a期临床数据。

稍早时候，默沙东在6月7日更新了Clinicaltrials上Efinopegdutide在NASH适应症上的2b期临床试验设计方案。

根据方案，2b期将入组300人。值得注意的是，默沙东为Efinopegdutide选择了两个对照组，一组是常规的安慰剂，另一组则是大名鼎鼎的司美格鲁肽。

相比2a期针对司美格鲁肽的临床，2b期将司美用量进一步增加，从最高1毫克增加到最高1.7毫克，且用药时间进一步增长，从24周延长至36周。 

默沙东的临床设计显示了2个问题。

一方面公司认为在NASH适应症上司美有望全球率先撞线获批。

见智研究认为，如果一旦司美率先获批，NASH的用药指南将会改变，如果其他在研公司还是使用安慰剂作为临床对照组，将面临无法上市的风险。

此前再鼎引入的电场肿瘤疗法在肺癌上就遇到这个问题，临床做的化疗对照组，但在上市前用药指南变为K药。除了非小细胞肺癌，在其他适应症中也有多款在研药物也面临同样窘境。

另一方面也说明，默沙东对自己的双靶点药物信心更足，能够在头对头中击败司美格鲁肽，拿到潜在best in class产品。

因此，从这项临床设计来看，见智研究认为，大药厂的临床设计有着更多严谨性和对未来市场的判断。

在GLP-1之外，也有其他靶点在NASH成功

除了GLP-1，THR-β、FGF等也证明了在NASH上的潜力。

去年12月，美股公司Madrigal Pharmaceuticals宣布旗下THR-β激动剂Resmetirom治疗NASH的3期试验成功。

见智研究在此前的文章《全球首款NASH新药超预期成功，百亿美元领域，国内谁能跟上？| 见智研究》中提到，从THR-β靶点来看，国内唯一进入临床的是歌礼制药的ASC41，公司在5年前开始做这个靶点验证，目前进度位于国内第一，国际第三。

今年以来在资本市场表现亮眼的89bio则是FGF靶点代表，44mg Q2W和30mg QW剂量组NASH缓解且纤维化无恶化的患者比例分别为26%和23%，是安慰剂组（2%）的12~14倍。

随着各靶点药物临床传来好消息，几十年来无药可用的NASH领域，终将迎来新药可用。

综上，GLP-1靶点在减肥领域迎来极大成功，但GLP-1的未来远不止减肥，随着临床研究的进行，在百亿NASH领域将迎来下一个竞争。