VV116 vs. Paxlovid头对头比较 ——突发传染病高标准临床试验的艰难探索

王业明，曹彬*

中日友好医院呼吸与危重症医学科；国家呼吸医学中心；中国医学科学院呼吸病学研究院

*通讯作者

突发公共卫生事件下开展临床试验本身就面领诸多困难，尤其是需要与疫情抢时间，在暴发窗口期完成新药的效力验证，最为关键的就是快！这样的临床试验结果将为后续该传染病再次暴发或者大流行提供重要的参考价值。

VV116是我国首个国产靶向新冠病毒RdRp的小分子药物抑制剂。在2022年3至5月的上海疫情期间，研究者快速设计并开展了一项头对头的非劣效性临床试验（ChiCTR2200057856，NCT05341609），目前该药物临床试验结果通过同行评议，于北京时间12月29日在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表[1]。该研究首次报道了omicron流行情况下使用VV116和Paxlovid对高危因素的人群症状改善时间的数据，可以为后续临床试验设计以及临床用药指导提供重要参考价值。

为更好理解研究初衷和临床试验设计，有必要先梳理一下当时临床试验的背景。首先，一系列高质量临床研究相继证明：小分子抗病毒药物molnupiravir（莫努匹韦；发病5天内）、Paxlovid（发病5天内）和瑞德西韦（发病7天内）早期使用，可减少具有高危因素人群重症和死亡事件发生。这些临床试验主要集中在2020~2021期间，主要流行delta毒株，而且大多数受试者未接种新冠疫苗。

但在VV116研究设计时，有几个重要因素需要考虑：（1）上海的流行毒株为omicron BA.2，致病力较delta下降；（2）我国上海地区大部分人群完成了疫苗接种；（3）Paxlovid已经被我国CDE批准并被纳入卫健委诊疗方案，成为具有高危因素人群标准抗病毒药物。研究团队设计了多中心随机对照非劣效的临床试验，旨在评估VV116 vs. 对照药物（辉瑞Paxlovid）对轻型和普通型具有高危因素的Covid-19患者的疗效。

初始临床主要终点设置了转重和症状恢复时间。研究团队为了抢时间，妥协了部分严谨性，包括未开展双盲设计（因为双盲需要进行药品准备）。从试验过程文件，我们可以发现VV116临床试验最终放弃了双终点，仅保留了症状缓解时间这一个临床终点。可能是由于研究团队在试验执行过程中发现omicron致病性下降，导致重症事件发生概率极低。也正如预期，结果表明两组进展为重型的受试者人数为0。

也就是说，研究团队并非直接以症状改善时间作为临床终点，进行非劣临床试验设计，而是原计划以临床转重作为终点开展的非劣设计。奈何omicron致病性下降导致该终点无法实现，研究团队被迫选择症状改善作为终点。

最终VV116和Paxlovid组各招募384和387受试者。人口学信息和基线情况结果表明仅有23.4%未接种新冠疫苗；92.1%属于轻型。主要终点（临床症状恢复时间）结果表明，VV116 组中位症状恢复时间为4 天，Paxlovid组症状恢复时间为5天（风险比，1.17；95%置信区间，1.02~1.36）。众所周知，抗病毒药物距离发病的使用时间，是影响药物效果的关键因素。发病时间5天内使用抗病毒药物两组间无明显差异。按照年龄、疫苗、疾病严重程度、发病时间等因素进行亚组分析，结果均与全分析集（FAS）结果保持一致，即VV116与Paxlovid在临床症状恢复时间方面相当。病毒学结果是评估抗病毒药物十分重要的次要临床终点。在新冠病毒（鼻咽拭子）转阴方面，两组也保持了相当的水平。

从目前情况来看，靶向减少重症发生这一适应证已经基本不可能完成。针对新冠门诊轻症患者的症状改善适应证，是目前尚未被满足的临床需求。由于流行毒株始终在发生变化，相应的临床症状也出现了不同程度改变。美国FDA在2020年9月公布的Covid-19药物临床试验指导原则将14项症状作为主要终点，这是针对早期的新冠毒株症状。VV116研究所采用的临床症状缓解修改为11个症状的缓解，未包含味觉障碍、嗅觉障碍、乏力/疲劳。

近期日本盐野义制药公司的抗新冠病毒新药ensitrelvir在日本获批，其在今年10月ISIRV-AVG的Webinar上分享临床试验结果也表明，倘若采用FDA公布的14项症状作为主要终点进行评估将不能获得阳性结果。而采用5项核心症状抗病毒药物可以缩短病程约1天左右，而且针对每一项症状评分也获得相同的获益。因此，不断变化的外部环境不仅是VV116研究团队需要面临的，对其他新药临床试验团队也是一个重大考验。

最后，在面对疫情重大压力下，仍坚持高标准开展新药临床试验的困难可想而知，我们向所有在疫情期间开展严谨科学研究的团队和受试者及家属表示敬意，感谢他们为新冠患者诊疗进步所做的努力，不断积累可靠循证依据，保障患者的临床获益。

VV116的药理学特点

丁健

抗新冠病毒药物是有效应对疫情的重要手段之一，尤其是我国在疫情有效防控取得积极重大成果的基础上，出台二十条优化措施和疫情防控新十条，实施疫情更加科学精准防控，更加需要加强抗新冠药物的研发、生产和储备。口服小分子抗新冠病毒药物具有使用方便、可及性好等方面的优势，将在当前和今后疫情防控中发挥重要作用。

这项由上海瑞金医院赵任教授、上海仁济医院皋源教授和上海瑞金医院宁光教授牵头，7家来自上海的医院参与的“VV116与奈玛特韦-利托那韦口服治疗Covid-19比较”的临床研究结果表明，VV116与帕罗韦德（Paxlovid，奈玛特韦-利托那韦）对比，在患者持续临床恢复时间、病毒核酸转阴等方面，VV116均非劣于Paxlovid，且不良事件的发生率低于Paxlovid [1]。

VV116是中国科学院上海药物研究所与中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所等单位共同研发的一款新型口服核苷类抗新冠病毒小分子药物。VV116研发团队已经发表的部分临床前研究结果表明[2]，VV116的核苷三磷酸形式能浓度依赖地抑制新冠病毒RNA复制酶（RdRp）的活性，IC50约为0.67 μM；在Vero E6细胞模型中，VV116表现出较强的抑制新冠病毒原始毒株复制的活性，EC50约为0.35 μM；在感染新冠病毒的小鼠模型中，VV116经口给药50 mg/kg，一天两次，连续5天，可有效清除病毒。此外，VV116在omicron变异株上也显示了有效的抗病毒活性，EC90约为0.64 μM [3]。

临床前研究结果还表明，VV116安全性良好，且Ames试验、染色体畸变试验及体内骨髓微核试验结果均为阴性，无遗传毒性风险[2,4]。在国内完成的三项1期临床研究中，单次给药剂量最高达1200 mg、多次给药剂量最高达600 mg（一天两次，连续5.5天）。这些试验结果表明，VV116安全性良好，未观察到严重的三级以上的不良事件（AE）[4]。

RNA复制酶作为病毒转录复制的核心组件，是抗新冠病毒药物研发的重要靶标之一，且其功能在病毒变异中高度保守，针对此靶标研发的抗新冠病毒药物不易受病毒变异的影响。临床前研究和1期临床研究，已经确证了VV116抗新冠病毒的活性和安全性[2-4]，该项VV116与Paxlovid口服治疗Covid-19比较的临床研究，进一步验证了VV116治疗omicron变异株感染患者的有效性和安全性。