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mRNA技术的下一步：治疗癌症｜BioNTech公布Q3季报
今日，BioNTech公司公布了2021年第三季度的财报。作为在mRNA技术方面耕耘多年的生物技术公司，BioNTech致力于扩展mRNA技术在其它领域的应用。在第三季度财报上，该公司不但介绍了mRNA传染病疫苗的最新进展，还介绍了mRNA技术在治疗癌症方面的多种应用，展现了mRNA技术的广阔前景。
传染病疫苗
在传染病疫苗方面，mRNA新冠疫苗已经在全球上百个国家和地区使用。在过去3个月里，新冠疫苗在扩展使用人群和增强疫苗接种方面获得了显著进展。临床试验结果已经显示，mRNA新冠疫苗在5~11岁儿童中能够激发强力免疫反应，并且在预防出现症状的COVID-19方面的效力为90.7%。目前，该公司还在与辉瑞合作，在2~5岁和6个月~2岁的儿童中检验这一疫苗的效果，预计在今年第四季度到明年第一季度获得试验数据。
▲mRNA新冠疫苗在5~11岁儿童中表现出良好保护效力（图片来源：BioNTech官网）
此外，接种第三针增强疫苗的临床试验也显示了它在提高中和抗体水平，以及预防COVID-19方面的效力。
▲第三针增强疫苗显著提高对COVID-19的防护效力（图片来源：BioNTech官网）
该公司也在开发针新冠病毒突变体的mRNA疫苗，预计在今年第四季度到明年第一季度获得安全性和免疫原性结果。
mRNA技术的优点在于可以迅速生成编码病原体抗原的疫苗，并且可以在一个mRNA中编码多种与病原体相关的抗原。这让它成为开发传染病疫苗的有力选择。除了新冠疫苗，BioNTech与辉瑞（Pfizer）联合开发的mRNA四价流感疫苗日前已经进入1期临床开发阶段。此外，研发管线中还有9款传染病疫苗处于临床前开发阶段，用于预防疟疾、HIV、肺结核等疾病。
mRNA癌症疫苗
早在开发新冠疫苗之前，BioNTech就已经拥有了基于mRNA的癌症疫苗研发管线。与传染病疫苗的原理相似，癌症疫苗的作用机制是引入与肿瘤相关的抗原，激发人体的免疫反应，利用免疫系统消灭癌细胞。
BioNTech的癌症疫苗平台可以分为两大类，分别是iNeST和FixVac技术平台。其中，iNeST技术平台生成靶向新抗原（neoantigen）的mRNA癌症疫苗。肿瘤细胞由于基因突变产生新抗原，它们在健康细胞中不存在。人体的免疫系统可以识别这些抗原并且对它们产生免疫反应。然而很多肿瘤中这些新抗原的表达水平较低，不足以激发强力的抗癌免疫反应。
iNeST疫苗利用mRNA编码患者肿瘤中表达的新抗原，注入人体后，可以表达高水平的新抗原蛋白，从而激发强力免疫反应。iNeST疫苗可以表达高达20种不同的新抗原，从而激发针对肿瘤细胞更为全面的免疫反应，防止肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。
▲iNeST技术平台简介（图片来源：BioNTech官网）
该公司的autogene cevumeran（BNT122）就是一款利用iNeST技术平台生成的癌症疫苗。它已经在2期临床试验中完成首例患者给药，用于辅助治疗手术后的结直肠癌患者，预防癌症复发。它与PD-1抑制剂pembrolizumab联用，一线治疗晚期黑色素瘤患者的2期临床试验也正在招募中。
iNeST技术平台生成的癌症疫苗是一种“量身定制”的个体化癌症疫苗，它表达的是不同患者肿瘤上表达的独特新抗原。然而有些肿瘤上表达的抗原在大多数癌症患者中都高度表达，BioNTech的FixVac技术平台旨在利用mRNA表达这些共享的肿瘤相关抗原，它们可以靶向抗原呈递细胞，激活抗原特异性T细胞反应。它的一个优势在于可以提前生成并保存起来，可以马上给患者使用。
▲FixVac技术平台简介（图片来源：BioNTech官网）
比如，BNT111是一款利用FixVac平台制造的即用型治疗性疫苗。它编码4种在90%以上黑色素瘤患者中出现的肿瘤相关抗原，旨在通过与PD-1抑制剂联用，防止T细胞耗竭，提高黑色素瘤患者的预后。
▲BNT111在1期临床试验中表现出可喜效果（图片来源：BioNTech官网）
BNT112是一款用于治疗前列腺癌的mRNA疫苗。它编码5种在前列腺癌患者中出现的肿瘤相关抗原。目前在1/2期临床试验中单药或与PD-1抑制剂联用，治疗前列腺癌患者。初步临床试验结果显示，在7名接受疫苗治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，都观察到了疫苗激发的免疫反应，在两名患者中观察到针对疫苗携带的所有肿瘤相关抗原的T细胞免疫反应。而且在两名接受BNT112单药治疗的患者中观察到前列腺特异性抗原（PSA）水平下降，这是抗肿瘤活性的表现。
▲BNT112在1期临床试验中激发免疫反应（图片来源：BioNTech官网）
由于癌症疫苗可以激发免疫反应，与其它免疫疗法联用，增强免疫疗法的疗效是开发的重要方向。在与免疫检查点抑制剂联用之外，BioNTech的治疗性疫苗还可以与CAR-T疗法联用。
利用mRNA疫苗提高CAR-T疗法的疗效
该公司开发的CARVac是一种独特的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗。它的设计原理是利用mRNA编码CAR-T细胞靶向的抗原。CARVac能够选择性地让淋巴结中的抗原呈递细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原，从而在患者体内激发CAR-T细胞的扩增。
▲CARVac可以重复接种，增强CAR-T细胞的扩增（图片来源：BioNTech官网）
表达CLDN6（一种在健康组织中不表达，但是在卵巢癌、肺癌等多种癌症类型中表达的蛋白）的CARVac与靶向CLDN6的CAR-T细胞疗法联用，已经在实体瘤模型中显示出提高CAR-T细胞扩增和效力的作用。这一研究结果在顶尖学术期刊《科学》上发表。
图片来源：BioNTech官网
该公司将在即将召开的癌症免疫疗法协会（SITC）年会上公布CARVac与靶向CLDN6的CAR-T细胞疗法联用，在1/2期临床试验中获得的最新结果。初步临床试验数据显示这一组合显示出良好的安全性，并且表现出临床活性。
▲CLDN6靶向CAR-T细胞（加或不加CARVac）的安全性特征和疗效信号（图片来源：BioNTech官网）
BioNTech公司首席执行官Uğur Şahin博士指出，新冠疫苗的成功给拓展mRNA在癌症疫苗和其它治疗模式方面的应用提供了良机。除了上述应用以外，该公司还在探索使用mRNA表达治疗性抗体或者细胞因子，它们可能进一步扩展mRNA疗法可以治疗的疾病范围，包括炎症性疾病、自身免疫性疾病和过敏。Uğur Şahin博士在访谈中曾经表示，目前对mRNA技术的关注让他想起了DNA克隆技术刚出现的时候，它导致了上百家公司的诞生。如今这些公司已经不再是专注于重组蛋白的公司，为生物医药的发展起到了综合性的重要作用。随着RNA技术的不断进步，整个生物医药领域都将从中获益。
▲mRNA技术的广阔前景（图片来源：BioNTech官网）
BioNTech公司还在季报中介绍了该公司在双特异性抗体和小分子免疫调节剂方面的最新研发进展。
本文来源：药明康德，原文标题：《mRNA技术的下一步：治疗癌症｜BioNTech公布Q3季报》
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